L'église fut fondée au VIIe siècle sur l’île d’Olivolo (ancien nom de San Pietro di Castello), où il existait une petite colonie de peuplement qui sera vite incorporée à la ville de Venise. C’est une des huit églises fondées à Venise par San Magno di Oderzo (it) (580 – 670) évêque honoré comme saint . Ce premier édifice, selon la tradition, fut initialement consacré aux saints byzantins Serge et Bacchus de Rasafa.
En 812 Venise devient la nouvelle capitale du duché, et en 841 la cathédrale est reconstruite par l’évêque Orso Partecipazio fils et petit-fils de Doges, et consacrée à saint Pierre.
En 1120, un incendie détruit l’édifice. Le modèle de reconstruction nous est rapporté par les plans levés par Jacopo de' Barbari au XVIe siècle. Dès lors la construction devient plus majestueuse, avec un baptistère attenant dédié à saint Jean-Baptiste, aujourd'hui perdu.
En 1451, avec la suppression du Patriarcat de Grado et la création du diocèse de Castello dans le patriarcat de Venise, par la bulle du Pape Nicolas V, la basilique de Saint-Pierre est devenue la nouvelle cathédrale.
C’est Antonio Contarini, alors patriarche qui décide d'effectuer des travaux de restauration qui s’étaleront de 1508 à 1524, ceux-ci porteront essentiellement sur le plafond et le pavement. Entre 1512 et 1526, les chapelles ont été reconstruites, l’ameublement et les décorations mineures reprises.
En 1556, Antonio Diedo devient patriarche de Venise; c’est lui qui signe un contrat avec Andrea Palladio le 7 janvier 1558, pour une refonte de l’édifice, ce sera sa première œuvre à Venise. Il n’achèvera pas cette tâche prestigieuse. Les travaux reprennent en 1596 sous la direction de Francesco Smeraldi, nommé par le patriarche Lorenzo Priuli (1537-1600), à qui nous devons l'achèvement de la façade. À partir de 1619 l’intérieur est refait par Gerolamo Grapiscia, sous le patriarcat de Giovanni Tiepolo.
Avec la chute de la République de Venise il n’y a plus de religion d’État ; en 1807 à la demande de Napoléon, le siège patriarcal est transféré à Saint-Marc. Avec le transfert du siège épiscopal, le monastère attenant à l'église est transformé en poudrière par ordre d'Eugène de Beauharnais, vice-roi d'Italie.